Marcia Cross est née le 25 Mars 1962 à Malborough dans le Massachussets. Enfant, elle désire déjà devenir actrice et se dirige vers la comédie. Elle fit beaucoup de théatre.
Elle fit ses études à New York, à Julliard School, et fut diplomée.
Sa carrière démarre en 1984. Elle apparaît dans beaucoup de films et de séries TV.
En 1993, Richard Jordan, son compagnon, meurt d'une tumeur au cerveau. Marcia reste célibataire longtemps après sa mort et est contrainte de démentir à la télévision les rumeurs la disant homosexuelle.
En 1997, après avoir joué cinq ans dans la série Melrose Place, Marcia Cross décide de ne pas renouveler son contrat et d'étudier afin d'obtenir un diplôme en psychologie (« Master's Degree »), tout en continuant à apparaître ponctuellement dans des séries à succès.
Malgré tout ce succès, Marcia Cross reste assez discrète.
Après avoir tourné un an dans Everwood, Marcia déclare qu'elle ne jouera plus de personnage récurrent dans une série. Mais elle accepte de passer un casting pour Desperate Housewives, et là voilà engagée pour jouer un rôle récurrent : Bree Van de Kamp...
En juin 2006, alors âgée de 44 ans, elle épouse Tom Mahoney, un courtier de 48 ans avec qui elle s'était fiancée en début d'année 2005. La cérémonie a lieu dans une église de San Gabriel, en Californie.
Le 20 février 2007, à Los Angeles, elle donne naissance à deux jumelles (Eden et Savannah). Marc Cherry jugeait la grossesse de la comédienne trop compromettante pour l'écriture des scripts de Desperate Housewives, la disponibilité sur les lieux de tournages et trop complexe le choix des axes, des angles de prises de vue et des focales pour le camoufler. Après plusieurs rumeurs, Marcia Cross s'est engagée, le temps de son contrat l'unissant à la série, à ne plus tomber enceinte.